视神经脊髓炎（neuromyelitisoptica，NMO），也叫Devic综合征，是一种严重的中枢神经系统免疫紊乱，曾经有较多神经病学专家认为NMO是多发性硬化（multiplesclerosis，MS）的一种亚型，目前已证实两种疾病各不相同。NMO综合征主要包括视神经炎、急性横断性脊髓炎，其他还有后极区综合征、急性脑干综合征及急性间脑综合征等，磁共振（magneticresonanceimaging，MRI）均可见相应区域脑损伤。严重、反复发作的脑干损伤和横断性脊髓损伤可以导致失明、肢体瘫痪、急性神经源性呼吸衰竭甚至死亡。

与其他自身免疫性疾病类似，NMO女性患者较多，男女比约为1:4-1:9，疾病发生的中位年龄为30-40岁，但65岁以上老人及儿童亦可能被影响。大部分患者血浆中可检测出针对星形胶质细胞上水通道蛋白4（aquaporin4，AQP-4）的自身抗体，而且对诊断NMO特异性较高，但大约10%-40%的NMO患者血清中并不能检出该抗体，学术界称之为NMO谱系疾病（neuromyelitisopticaspectrumdisorder，NMOSDs）。对AQP-4血清学阴性的患者可以加测抗少突胶质细胞糖蛋白（myelinoligodendrocyteglycolprotein，MOG）抗体以帮助诊断。

NMO中首先是AQP4-IgG通过补体介导损伤星形胶质细胞，随后粒细胞浸润导致少突胶质细胞死亡，最终导致神经元死亡。虽然B细胞在自身免疫系统疾病的不同时期其作用可能会发生改变，但是B细胞的减少可以限制NMO活动这一现象表明B细胞在NMO进程中一直扮演促进炎症的角色。其可能的具体机制包括AQP-4特异性浆母细胞克隆大量增殖，自身反应性B细胞亚群功能障碍，白介素6（interleukin6，IL-6）在血浆和脑脊液中也明显增高。在体外用IL-6刺激外周血浆细胞后其分泌的AQP4-IgG会增加，并与类似定义的脑脊液B细胞群重叠，这些外周血浆细胞不仅可以重新填充或补充骨髓浆细胞的缝隙，而且还可以将抗体分泌细胞传递到中枢神经系统抗体池。近年来，自身反应性B细胞亚群被广泛认为是疾病相关抗原的来源库和使疾病相关抗原不发挥作用的关键。B细胞耐受机制失调能促进AQP4-IgG和其他外周自反应B细胞的产生。另外还有文献报道，AQP4-IgG可能通过整合素途径间接激活外周针对中枢神经系统的自反应T细胞，协同参与NMO的病理生理过程。既然AQP4-IgG的大量产生与NMO疾病活动相关，调节B细胞的外周、中枢检查点将可以直接减少疾病活动。

NMO的治疗包括急性期治疗如运用糖皮质激素冲击治疗、血浆置换及免疫球蛋白治疗；预防性治疗主要为使用免疫抑制剂治疗如、霉酚酸酯等；对症处置如制动、止痛等。NMO或NMOSDs极易复发，早在年就有学者指出大约50%的患者第1年内即复发，75%的患者2-3年内复发。随后大量文献和指南建议，在初次发病后，应口服激素、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、利妥昔单抗等免疫抑制药物，且至少应长期使用其中之一以预防复发及改善预后，用药时间至少5年以上。

利妥昔单抗（rituximab，RTX）是一种嵌合单克隆抗体，由人免疫球蛋白G1（immunoglobulinG1，IgG1）的一个恒定重链和一个鼠抗白细胞分化抗原20（leukocytedifferentiationantigen20，CD20）克隆的可变轻链合成。CD20是B细胞系的标志物，在前B细胞成长为记忆B细胞的过程中逐渐表达于细胞膜上。RTX以B细胞膜上的CD20分子作为靶点发挥治疗疾病的作用，主要通过抗体介导的细胞毒性机制。有文献指出RTX治疗的缓解率可高达83%，且比前文列举的所有其他药物更有效。

不同学者在不同地区不同人种的实验中指出，RTX可以减少疾病发作的频率和严重程度，但是并不能完全抑制疾病发作。这可能是因为成浆细胞、前B细胞并不表达CD20，而是表达白细胞分化抗原19（leukocytedifferentiationantigen19，CD19），因此AQP4-IgG仍会大量合成，但RTX具有一定的抑制成浆细胞合成AQP4-IgG的作用。通常来说，使用RTX治疗后出现的B细胞耗竭将在外周血中持续12个月左右，直至产生新的B细胞群。研究表明，RTX

治疗不会改变自身反应性和多反应性B细胞出现的频率，因为RTX并不改变早期缺陷B细胞的自身免疫检查点。这一发现可能解释了在某些患者治疗后出现复发的原因，并可以证明在随访期间，使用RTX来避免自身反应性B细胞的再膨胀，以此来降低NMO/NMOSDs复发风险的有效性。此外，有研究显示组织中的CD20+细胞相比于循环中的CD20+细胞受RTX的影响较小，这也被认为是疾病复发的原因之一。RTX治疗NMO的过程分两个阶段。第一阶段，所有CD19+、CD20+细胞几乎全部被消耗，T-B细胞相互作用被打断，产生抗体的浆细胞数量急剧下降。第二阶段，B细胞再次出现。Radaelli等实验发现，RTX治疗1个月后CD19+的B细胞被完全抑制（范围0-0.1%），且可维持至少5个月，但第6个月CD19+B细胞再次增加。

关于RTX的具体用法用量，大部分内科专家都赞同1个月的诱导期内静脉注射的总量为2g，可每2周给药1g或者按体表面积mg·m2每周给药一次（体表面积（m2）=0.×身高（cm）+0.×体质量（kg）-0.）；但维持期的用法存在较大争议。Kim等认为当CD27+的B细胞占外周血单核细胞的0.05%以上时给予RTXmg·m2一次。Mealy等认为可以每6-9个月给予RTX2g，分为每2周静脉给药1g，或者当CD19+细胞占外周血单核细胞0.1%以上时给予上述方案。Yang等征集了30例MS或NMO患者，随机分为两组，分别给药mg和0mg后观察外周血中CD19+细胞再生，记录其数量达到占外周血单核细胞2%的时间，结果分别为99±36和±72，他们建议当循环中B细胞再次升高时给予RTX每周mg连续用药3w。

RTX对NMO/NMOSDs的治疗效果确切，Radaelli等对21例应用RTX的患者进行最短48个月、最长72个月的随访，发现97%的患者年化复发率（annualizedrelapserateratio，ARR）明显下降，57%的患者在随访期间未出现复发，平均24个月复发次数的中位数从应用RTX前2年中的4.1减少到应用RTX后2年中的0.6，此外，最近另一项Meta分析也表明RTX的再输注并不增加患者的年化复发率和残疾状况扩展量表得分（expandeddisabilitystatusscalescore，EDSS），相反NMOSDs的患者早期应用RTX进行治疗可减少残疾的发生，虽然治疗相关不良反应的发生率相对较高，可达26%（/），但是这些不良反应大多较轻，其中9%为感染。而用什么指标来监测RTX治疗的生物学效应，以此来决定何时再使用RTX治疗是目前讨论的关键，Kim等认为应每两个月监测CD19/CD27阳性记忆B细胞群体数量，以此来判断RTX再治疗的时间点，但这一观点有待于进一步证实。

在药物安全性方面，Memon等进行了一项回顾性研究，研究对象接受规律RTX治疗至少7年，观察他们是否出现感染、恶性肿瘤及其他严重并发症等。结果显示32例患者出现轻度并发症，分别为轻度上呼吸道感染、轻度尿路感染及轻度蜂窝织炎，4例患者出现了严重的并发症，分别为重度呼吸道感染、重度尿路感染及严重的鼻窦炎，并没有患者出现继发进行性多发性白质脑病（PML）及恶性肿瘤等。上述并发症的出现及程度与药物剂量、使用持续时间及使用周期数均无关。另外在年和年分别有死亡病例报道，其中1例死于败血症，1例死于心血管系统衰竭，而作者认为并不能将此归咎于RTX。其中，虽然不常有报道，但是RTX在治疗自身免疫性疾病时可导致低球蛋白血症已被证实，这会引起继发性感染的发生，所以有学者认为有必要定期监测接受RTX治疗的患者免疫球蛋白水平，同时考虑免疫球蛋白替代治疗以控制症状性感染。亦有其他学者发现部分患者出现注射相关的过敏反应，用药期间患者出现鼻咽炎、上呼吸道感染等，但很快即可自行消除或给予相应处置后即缓解。

在儿童用药方面，接受度比较广泛的推荐剂量为mg·m2每周1次总共给药4次，后续给药根据CD19+的B细胞数决定。据报道在NMO/NMOSDs儿童患者中，RTX治疗与12个月以内再住院的风险或时间均无关联，但是RTX的使用与缩短再住院时间相关，这表明儿童患者中RTX的治疗也在减轻疾病复发的严重程度方面发挥一定作用。在少数单纯涉及RTX和NMO的报道中，患儿病情缓解率均较高，有60%-70%的患儿未出现复发，已经发生的残疾相对稳定甚至有所改善。

RTX能有效缓解病情发展，对于NMOSDs的患者而言它是一种有效的治疗选择，但是最佳用药时机和疗程持续时间这一问题仍有待探讨，作者仍需要对更多的患者群体进行有效的长期评估，了解RTX的长期效益和药品安全，寻找更有效的生物标记来确定用药患者体内RTX的生物活性，以此来更好地确定不同患者的个体化用药方案。

脑与神经疾病杂志年5月第27卷第5期

作者：唐梦奇李磊（哈尔滨医院神经内科）